Anticorpos Monoclonais Contra Flavivirus

O que é o tópico DISEASE-06

O Cluster 1 do Horizonte Europa, dedicado à Saúde, financia parte substancial da investigação biomédica europeia. O tópico HORIZON-HLTH-2027-01-DISEASE-06 inscreve-se na destination Tackling Diseases and Reducing Disease Burden e responde a uma prioridade política específica: dotar a Europa de capacidade de resposta antecipada a doenças virais emergentes ou reemergentes, no quadro da European Medical Countermeasures Strategy.

A premissa do tópico é estratégica e clínica. Mudanças climáticas estão a acelerar a emergência e a expansão geográfica de Flavivirus em território europeu, com casos crescentes de West Nile, Dengue autóctone e Tick-borne Encephalitis em vários Estados-Membros nas últimas estações epidémicas. A capacidade de produzir anticorpos monoclonais que possam atingir novas variantes e rapidamente escalar produção é elemento crítico de preparedness sanitária. Este tópico financia precisamente esse desenvolvimento, até à fronteira de ensaios clínicos de fase 1.

Cada proposta tem de escolher e declarar explicitamente um único Flavivirus alvo entre seis: Dengue Virus, Tick-borne Encephalitis Virus, Japanese Encephalitis Virus, West Nile Fever Virus, Yellow Fever Virus, Zika Virus. Tópicos virais cruzados não são elegíveis. A Comissão aloca financiamento de modo a garantir um portefólio equilibrado entre os seis Flavivirus, premiando não só os melhores rankings absolutos mas também o melhor rankeado em cada vírus.

Necessidades que este instrumento resolve

O tópico é instrumento de I&D translacional em fase pré-clínica avançada e clínica precoce. Concentra recursos numa única dimensão substantiva, com expectativa de impacto direto na preparedness sanitária europeia.

• I&D e ciência: o tópico financia a finalização da caracterização in vitro de candidatos monoclonais existentes, testes in vivo em modelos animais (incluindo modelos primata não-humano se exigido), avaliação do risco de ADE (Antibody-Dependent Enhancement), produção GMP de batches dos candidatos mais promissores e ensaios clínicos de safety em humanos com pathway regulatório claro para autorização de mercado. É portfolio de I&D translacional avançado, com foco em descoberta-para-clínica.

As cinco áreas obrigatórias de investigação

As propostas têm de cobrir todas as cinco áreas de investigação definidas pelo tópico. A capacidade do consórcio em apresentar uma cadeia translacional integrada, desde o candidato monoclonal até aos primeiros estudos em humanos, é o eixo central da leitura excellence.

• Caracterização in vitro completa: finalização da caracterização in vitro dos candidatos monoclonais existentes quanto a especificidade do target, epitopo reconhecido e capacidade de inativar ou impedir funções virais. A proposta deve apresentar candidatos já em fase avançada, não em ideação.
• Testes in vivo: testes em pelo menos um modelo animal ou em modelos com sistema imunitário humanizado para demonstrar a função protetora dos anticorpos monoclonais com nível suficiente para avançar para ensaios clínicos. Se requerido pelos reguladores, testes em modelos primata não humano.
• Avaliação de risco ADE: Antibody-Dependent Enhancement é fenómeno crítico em Flavivirus, particularmente em Dengue, onde anticorpos sub-neutralizantes podem agravar doença severa em infeções subsequentes. A proposta tem de tratar este risco de forma metodologicamente robusta.
• Produção GMP: produção de batches dos candidatos mais promissores segundo Good Manufacturing Practices. É elemento de bottleneck industrial que distingue ambição translacional de projeto académico.
• Ensaios clínicos de fase 1: primeiros estudos em humanos demonstrando pathway regulatório claro para autorização de mercado. Engagement antecipado com EMA e autoridades nacionais é elemento estrutural da preparação da proposta.

Modelo de subvenção e parâmetros

O tópico é Research and Innovation Action (RIA) em formato Action Grant Budget-Based (HORIZON-AG), single-stage. Os thresholds de avaliação são 4 em Excellence, 4 em Impact e 4 em Implementation, com cumulativo mínimo de 12. As propostas inserem-se na destination Tackling Diseases and Reducing Disease Burden e contribuem para a European Medical Countermeasures Strategy.

O regime Action Grant Budget-Based reembolsa custos elegíveis incorridos, o que faz sentido para tópicos com produção GMP e ensaios clínicos, onde os custos variam substancialmente entre work packages e onde a flexibilidade de execução é crítica face a achados em fase pré-clínica. Em troca exige reporting financeiro completo durante toda a vida do projeto.

Quem pode candidatar-se

Aplicam-se as regras gerais de elegibilidade do Horizonte Europa. Participação aberta a entidades de Estados-Membros, Países Associados e países terceiros conforme Anexo B. Os USA são elegíveis para Union funding ao abrigo do reconhecimento mútuo com o NIH. A participação de start-ups, micro, pequenas e médias empresas é explicitamente encorajada, com foco em fortalecimento de fundações científicas e tecnológicas e exploração comercial.

Oportunidade para o ecossistema biomédico português

Portugal tem ecossistema biomédico relevante em virologia e imunologia, com produção sólida em vários centros. O Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC), a Faculdade de Ciências Médicas da NOVA (NMS), o iMM, o i3S no Porto, o Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA), o ITQB-NOVA e centros do Algarve (ABC) e Évora têm produção em doenças infeciosas, imunologia e desenvolvimento de monoclonais. O INSA opera vigilância de Flavivirus em território nacional e mantém articulação com o ECDC.

Do lado clínico, hospitais como o Hospital de Santa Maria, o Hospital de São João no Porto, o Centro Hospitalar Universitário de Coimbra e o Hospital Curry Cabral têm unidades de doenças infeciosas com massa crítica para fase 1. Em capacidade BSL, o INSA mantém BSL-3 em Lisboa e o IGC, iMM e i3S têm BSL-3 operacionais. Quanto a fabricantes GMP, Portugal tem capacidade em pequena escala via Hovione (Loures), Bluepharma e algumas PME biotech, embora a maior parte da produção GMP de monoclonais para fase clínica seja contratada a CDMOs internacionais.

A oportunidade portuguesa específica reside em três pontos. Primeiro, vigilância e surveillance de West Nile em território continental e Madeira e de Dengue importado e autóctone na Madeira (com episódios recentes), torna Portugal posição relevante para epidemiologia clínica e recrutamento de coortes. Segundo, ligação histórica e operacional aos países lusófonos endémicos (Cabo Verde para Dengue e Zika, Angola para febre amarela, Moçambique para Dengue e Chikungunya) pode trazer parceiros de países onde os vírus circulam. Terceiro, centros como o IGC e iMM têm produção continuada em imunologia translacional e participam em consórcios europeus prévios sobre Flavivirus (ZIKAlliance, REVERSE, ISIDORe).

O que recomendamos

Tópicos translacionais de fase 1 são exigentes. Pedem cadeia integrada da caracterização in vitro até clínica humana, em ~4 anos, com produção GMP e regulatório envolvidos. As propostas competitivas chegam ao tópico com candidatos já num estádio que não obriga a iniciar do zero. Quatro elementos costumam fazer diferença entre propostas vencedoras e propostas medianas.

Primeiro, o candidato monoclonal escolhido tem de ter já caracterização in vitro avançada e idealmente alguma evidência preliminar in vivo. Avaliadores percebem rapidamente quando o consórcio se candidata para fazer descoberta inicial, não para acelerar candidatos prontos para clínica. Propostas que apresentam candidatos com dossier limitado tendem a perder em excellence e implementation. Recomenda-se pré-screening interno do portfolio de candidatos do consórcio antes de fechar o alvo viral.

Segundo, a escolha do Flavivirus é decisão estratégica determinada pela combinação entre maturidade dos candidatos do consórcio e profile de competição esperada. Dengue e Zika têm maior concorrência global e dossier científico extenso. West Nile e Tick-borne Encephalitis têm menos competição mas dossier menos maduro. Yellow Fever tem vacina eficaz disponível, o que coloca pressão extra sobre a leitura impact dos monoclonais. Japanese Encephalitis tem perfil regional asiático, exigindo parceiros regionais fortes. A escolha não é livre, é função do que o consórcio realisticamente pode levar a fase 1.

Terceiro, a produção GMP e o pathway regulatório são elementos que requerem identificação precoce de parceiros operacionais. A produção GMP de monoclonais é capacity-constrained em Europa e CDMOs como Lonza, FUJIFILM Diosynth, Boehringer Ingelheim BioXcellence têm capacity altamente reservada. Propostas competitivas têm letters of support de CDMO ou parceria com PME biotech que já tenha plataforma GMP estabelecida. O engagement com EMA via Scientific Advice deve aparecer como tarefa específica do projeto, idealmente já com sondagens preliminares antes da submissão.

Quarto, dada a política de portfolio (uma proposta por Flavivirus pode ser premiada mesmo fora do top ranking absoluto), a estratégia de submissão pode considerar Flavivirus menos saturados se o consórcio tem competência genuína. Mas isto não é gaming de critério, é exploração honesta de oportunidade. Para centros de I&D em virologia e imunologia, hospitais com unidades de fase 1, PME biotech com plataforma GMP em monoclonais e investigadores portugueses interessados neste tópico, sugerimos uma conversa preliminar focada em três pontos: avaliação realista da maturidade dos candidatos disponíveis, escolha estratégica do Flavivirus alvo e mapeamento do parceiro CDMO ou industrial necessário para fechar a cadeia até GMP.